La FDA aprova el naxitamab, tractament d'immunoteràpia contra el neuroblastoma d'alt risc utilitzat a l'Hospital Sant Joan de Déu Barcelona

La Food and Drug Administration (FDA) dels Estats Units va aprovar el naxitamab (Danyelza®, Y-mAbs Therapeutics Inc.) el novembre de 2020 per al seu ús mèdic en el tractament del neuroblastoma d'alt risc refractari o en recaiguda en medul·la òssia o os, gràcies als resultats impactants obtinguts i la seva durada en una població de pacients incurables. El naxitamab es va administrar per primera vegada al món el 12 de juny de 2017 a l'Hospital Sant Joan de Déu Barcelona. Des d'aleshores, s'hi han tractat més de 200 pacients d'arreu del món. Aquest tractament es va crear al Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) de Nova York (Estats Units) i el va desenvolupar la companyia Y-mAbs, fundada per Thomas Gad, pare d'una pacient supervivent de neuroblastoma d'alt risc i d'una recaiguda en el sistema nerviós central gràcies als tractaments rebuts al MSKCC. 

El resultat de l'assaig clínic de fase II multicèntric internacional (NCT03363373) va demostrar una taxa de resposta completa del 61 % en pacients amb malaltia refractària o en recaiguda en ossos o medul·la òssia (sense afectació dels teixits tous). Els primers resultats d'aquest estudi els va anunciar el Dr. Jaume Mora Graupera al congrés SIOP 2020 (52a edició del Congrés de la International Society of Paediatric Oncology).

A l'Hospital Sant Joan de Déu Barcelona s'han tractat amb naxitamab, a més dels pacients d'assaig, 55 pacients en primera remissió completa del seu neuroblastoma d'alt risc. Els resultats mostren un 92 % de supervivència al cap de tres anys, independentment de si havien rebut dosis altes de quimioteràpia i un trasplantament autòleg o no. Aquests resultats reforcen la recomanació de no utilitzar el trasplantament autòleg en el tractament d'aquests pacients, com aconsellen els experts de Sant Joan de Déu des de 2011 (Mora J et al. Frontiers 2020). 

En aquest moment, Y-mAbs està negociant, amb l'European Medicines Agency (EMA) i altres agències d'arreu del món, sobre el tipus d'assaigs necessaris per a l'aprovació del naxitamab a diverses regions. El nostre hospital és l'únic centre autoritzat per Y-mAbs per disposar del naxitamab, tant en règim d'assaig clínic, com en ús compassiu, sempre amb l'autorització necessària del Ministeri de Sanitat espanyol. 

Què és i quan s'utilitza el naxitamab?

El naxitamab (que es ven amb la marca comercial Danyelza® als EUA) és un anticòs monoclonal anti-GD2. El GD2 és un antigen adequat per a la teràpia amb mAb perquè s'expressa de manera molt abundant, 5-10 milions de còpies per cèl·lula de neuroblastoma. A més, la seva expressió és estable, amb molt poques evidències de disminució en resposta a tractaments d'immunoteràpia dirigits contra aquesta substància. El GD2 és un antigen oncofetal, la qual cosa significa que la seva expressió en teixits normals està restringida principalment al desenvolupament fetal, les neurones madures i les fibres de conducció del dolor del sistema nerviós perifèric. En infants i adults, la majoria de les neurones que expressen GD2 estan protegides de la infusió intravenosa d'anticossos anti-GD2 per la barrera hematoencefàlica. 

Fins a l'actualitat, s'han utilitzat 3 anticossos anti-GD2 en pacients amb neuroblastoma: dos de murins (3F8 i 14G2a) i un de quimèric (ch14.18). El 3F8 és un anticòs anti-GD2 murí de tipus IgG3 descobert per Cheung NK l'any 1985. La forma quimèrica humana/murina mAb ch14.18 la va generar Ralph Reisfeld l'any 1987 a partir dels gens de la regió variable de la immunoglobulina murina 14.18 i els gens codificants per a la regió constant humana de la IgG1 coneguts per intervenir de manera efectiva en l'ADCC i la citotoxicitat depenent del complement (CDC). L'anticòs es va produir a l'hibridoma murí no secretor SP2/0 (ch14.18/SP2/0) i l'avaluació preclínica va demostrar que l'anticòs ch14.18/SP2/0 efectivament podia destruir cèl·lules tumorals d'origen neuroectodèrmic in vitro mediat per ADCC i CDC. El 3F8 es va desenvolupar al Memorial Sloan Kettering de Nova York i va ser el primer anticòs anti-GD2 amb el qual es van tractar pacients amb neuroblastoma l'any 1987. Des d'aleshores més de 800 pacients s'han tractat amb 3F8 a l'MSKCC. L'estudi de fase II inicial en pacients amb neuroblastoma en estadi 4 un cop finalitzat el tractament de la malaltia macroscòpica va ser molt prometedor. Abans del 3F8, la majoria de pacients considerats en remissió completa mitjançant els mètodes convencionals tenien evidència de malaltia mínima residual (MRD) quan s'utilitzava tecnologia més avançada, com la PCR, la immunocitologia o l'estudi d'imatge amb 3F8 radiomarcat. Les anàlisis d'MRD es van negativitzar en 19 dels 27 pacients tractats amb 3F8. Els resultats van millorar encara més quan l'mAb es va combinar amb el factor estimulant de colònies granulomonocítiques (GM-CSF) per augmentar l'activitat efectora dels macròfags i els neutròfils.

Els anticossos anti-GD2 que han estat aprovats per a ús humà són: el naxitamab (Danyelza®) i el dinutuximab (Unituxin®) als Estats Units, i el dinutuximab beta (Qarziba®) a Europa. El dinutuximab i el dinutuximab-beta contenen parts de la seva molècula d'origen murí, per la qual cosa representen el grup d'anticossos anti-GD2 anomenats quimèrics. El desenvolupament d'anticossos contra la part murina dels anticossos quimèrics en els pacients (HAMA) és un factor que ha demostrat que és limitant i ha limitat l'efectivitat del tractament. L'eliminació de les parts murines de l'anticòs va ser el que va portar a la creació de l'anticòs anti-GD2 3F8 humanitzat o naxitamab (hu3F8). El naxitamab també ofereix, com a avantatge per al pacient, un temps d'infusió curt (30-60 minuts), la qual cosa permet la seva administració en règim ambulatori a diferència de la família dinutuximab, que requereix 10-20 hores d'infusió.

Danyelza s'ha aprovat en combinació amb GM-CSF per al tractament de pacients amb malaltia refractària o en recaiguda de neuroblastoma a l'os o la medul·la òssia amb resposta parcial o malaltia estable al tractament previ. Aquesta indicació va ser aprovada per la FDA mitjançant el procés de regulació accelerat basat en les respostes objectives demostrades i la notable durada de les respostes. Danyelza s'administra als pacients 3 vegades a la setmana en règim ambulatori i el tractament es repeteix cada 4 setmanes. Danyelza va rebre, per part de la FDA, una revisió prioritària, la designació d'“Orphan Drug”, “Breakthrough Therapy” i “Rare Pediatric Disease designation”. S'espera que l'EMA ho consideri amb la mateixa prioritat.

300 pacients oncològics nous tractats cada any

L'Hospital Sant Joan de Déu Barcelona és un dels centres amb més experiència en el tractament d'infants amb càncer, una malaltia considerada rara. Aquesta experiència acumulada és possible, en part, gràcies a la demanda creixent de pares (d'origen nacional i internacional) que cerquen una atenció mèdica innovadora i de qualitat per als seus fills amb càncer, equiparable a altres centres de referència d'Europa i els Estats Units. El model d'investigació translacional del nostre centre, que se sustenta en el treball conjunt amb el laboratori de recerca en càncer infantil, busca oferir el màxim de possibilitats als nostres pacients.

El Servei d'Oncologia tracta, de mitjana, 300 pacients nous cada any, un 30 % dels quals són nens i nenes de fora d'Espanya. Durant l'any 2021 està prevista a les nostres instal·lacions l'obertura de l'SJD Pediatric Cancer Center Barcelona (PCCB), el model d'atenció del qual serà únic a tot Europa. 

Actualment l'Hospital tracta més de 800 pacients internacionals procedents de més de 90 països que pateixen malalties complexes. En el cas dels pacients oncològics, la taxa d'èxit dels tractaments depèn del tipus de malaltia de cada infant, de si han rebut algun tractament previ i de la possibilitat de prescriure tractaments millorats o innovadors, com el naxitamab, recentment aprovat per la FDA.