Es descriu una nova malaltia minoritària causada per la mutació del gen DOCK11

Els hospitals Sant Joan de Déu Barcelona i Virgen del Rocío de Sevilla, i els seus respectius instituts de recerca (IRSJD i IBIS), han col·laborat en una investigació recent que ha permès descriure una nova i rara malaltia relacionada amb una mutació al gen DOCK11. L'estudi, la recerca bàsica del qual ha estat liderada per l'Institut de Recerca del Càncer Infantil St. Anna, el Centre de Recerca de Medicina Molecular de l'Acadèmia Austríaca de Ciències i la Universitat Mèdica de Viena, ha estat publicat recentment a la revista New England Journal of Medicine.

Aquesta nova malaltia es deu a les anomalies que el defecte al gen DOCK11 produeix al citoesquelet, l'estructura interna de les cèl·lules que els confereix la seva forma i la seva capacitat de moviment. Es manifesta clínicament per inflamació persistent, alteració en la formació de les cèl·lules sanguínies i alteració en la regulació del sistema immunològic.

Tot plegat condueix a una diversitat de símptomes i afectació de diversos òrgans des d'una edat primerenca. De fet, un pacient va ser atès en primer lloc pels especialistes de la unitat d'Infectologia, Reumatologia i Immunologia Pediàtrica de l'Hospital Universitario Virgen del Rocío, que van fer l'estudi genètic, les proves funcionals i l'anatomia patològica inicial.

"La seva simptomatologia no encaixava amb cap immunodeficiència o malaltia autoinflamatòria coneguda, per la qual cosa ens vam posar en contacte amb el professor Kaan Boztug de l'Acadèmia Austríaca de Ciències per esbrinar si tenien referència d'altres pacients al món que poguessin estar en la mateixa situació per aconseguir un mínim d'evidència científica", apunta Olaf Neth, cap de la unitat d'Infectologia, Reumatologia i Immunologia Pediàtrica de l'Hospital Universitari Virgen del Rocío.

"Tot i l'ampli estudi i totes les proves realitzades, no es va aconseguir establir un diagnòstic concret. Semblava clar que estàvem davant d'una situació clínica no descrita fins ara. La col·laboració internacional va ser molt important per progressar en la investigació, i els estudis genètics i funcionals van permetre determinar la sospita que la mutació que es va detectar al gen DOCK11 podia estar relacionada amb el quadre clínic del nen”, explica el Dr. Joan Calzada, de l'equip del Servei de Reumatologia Pediàtrica de Sant Joan de Déu i investigador de l'Institut de Recerca de Sant Joan de Déu.

“Els estudis funcionals i els models biològics desenvolupats van corroborar la sospita de ser davant d'una nova entitat. Posteriorment, l'aparició en altres centres estrangers de nous pacients de famílies diferents amb quadres clínics similars i també amb mutacions al mateix gen ha estat la peça que completa el trencaclosques” afegeix el Dr. Neth, de l'Hospital Virgen del Rocío.

A més, destaca la col·laboració important del servei d'Anatomia Patològica de l'Hospital Universitario Virgen del Rocío (els Drs. Rainiero Àvila Polo i Rocío Cabrera-Pérez) a l'hora de realitzar tots els estudis genètics, proves funcionals i altres determinacions que des dels laboratoris d'Àustria necessitaven per a continuar amb l'estudi del pacient. “Gràcies a aquest treball col·laboratiu ara serà possible identificar altres pacients amb aquesta rara malaltia i aconseguir millorar el diagnòstic i, conseqüentment, el tractament, en evitar que la progressió de la malaltia acabi generant seqüeles massa greus”, subratlla.

La Dra. Laia Alsina, jefa del Servicio de Al·lèrgia i Immunologia Clínica de l'Hospital Sant Joan de Déu Barcelona, investigadora de l'IRSJD i coordinadora de la Unitat Integrada d'Immunologia Clínica Hospital Sant Joan de Déu - Hospital Clínic de Barcelona, també ha volgut destacar la importància del treball conjunt de l'equip clínic i dels investigadors. "És important donar valor a la part clínica, ja que sense la sospita clínica inicial d'estar davant d'una nova entitat no s'hagués progressat als estudis posteriors".

Altres pacients més amb mutacions al mateix gen

La seqüenciació genètica d'aquest pacient va revelar una mutació al gen DOCK11, un gen que no s'havia associat prèviament amb cap malaltia humana i que està involucrat en la regulació de diferents funcions cel·lulars.

Estudis previs havien demostrat la importància de la proteïna que produeix aquest gen per al desenvolupament de les cèl·lules B en models de ratolí. Els investigadors han demostrat ara que, fins a cert punt, les cèl·lules B tampoc no es desenvolupen adequadament en humans amb deficiència de DOCK11, i alhora, altres cèl·lules immunològiques anomenades limfòcits T estan sobreactivades, cosa que explica l'estat d'inflamació persistent. “Aquesta inflamació constant pot ocasionar l'acúmul de proteïna amiloide als teixits, produint amiloïdosi”, afegeix la Dra. Laia Alsina.

El trasplantament de cèl·lules hematopoètiques com a possible tractament

Tot i que encara no es comprenen tots els detalls de la funció de DOCK11, els investigadors sospiten que el trasplantament de cèl·lules mare formadores de sang o hematopoètiques podria ser una opció terapèutica. També és concebible que la deficiència de DOCK11 es pugui tractar mitjançant teràpia gènica. “No obstant, aquestes dues opcions encara s'han d'explorar i falta molta recerca. L'important és que la descripció d'aquesta nova entitat amplia l'espectre de coneixement i pot permetre el diagnòstic en pacients amb malalties inflamatòries la causa de les quals és desconeguda” explica el Dr. Jordi Antón, cap del Servei de Reumatologia Pediàtrica de Sant Joan de Déu.

De la mateixa opinió són les pediatres de la unitat d'Infectologia, Reumatologia i Immunologia Pediàtrica de l'Hospital Universitario Virgen del Rocío, les Dres. Paula Sánchez Moreno i Marisol Camacho-Lovillo (coordinadora de l'àrea de Reumatologia Pediàtrica), i també autores del treball. “La publicació en una revista científica de primer nivell d'aquesta sèrie de quatre casos fins ara coneguts al món obre la porta que tots els especialistes tinguem els contactes i les claus per atendre millor nous pacients que arribin als nostres serveis”.

Per la seva banda, el Dr. Joan Calzada afegeix com resulta de gran transcendència en el cas de malalties rares poder comptar amb el suport i ajuda de centres de referència, com és el cas de l'Hospital Sant Joan de Déu i de l'Hospital Virgen del Rocío. "En malalties no diagnosticades és molt important que lʻatenció sigui realitzada per professionals altament especialitzats i això és més rellevant encara en el context de les malalties minoritàries".