Se describe una nueva enfermedad rara causada por la mutación del gen DOCK11

Los hospitales Sant Joan de Déu Barcelona y Virgen del Rocío de Sevilla, y sus respectivos institutos de investigación (IRSJD e IBIS), han colaborado en una reciente investigación que ha permitido describir una nueva y rara enfermedad relacionada con una mutación en el gen DOCK11. El estudio, cuya investigación básica ha sido liderada por el Instituto de Investigación del Cáncer Infantil St. Anna, el Centro de Investigación de Medicina Molecular de la Academia Austriaca de Ciencias y la Universidad Médica de Viena, ha sido publicado recientemente en la revista New England Journal of Medicine.

Esta nueva enfermedad se debe a las anomalías que el defecto en el gen DOCK11 produce en el citoesqueleto, la estructura interna de las células que les confiere su forma y su capacidad de movimiento. Se manifiesta clínicamente por inflamación persistente, alteración en la formación de las células sanguíneas y alteración en la regulación del sistema inmunológico.

Todo ello conduce a una diversidad de síntomas y afectación de diversos órganos desde una edad temprana. De hecho, un paciente fue atendido en primer lugar por los especialistas de la unidad de Infectología, Reumatología e Inmunología Pediátrica del Hospital Universitario Virgen del Rocío, quienes realizaron el estudio genético, pruebas funcionales y de anatomía patológica inicial.

“Su sintomatología no encajaba con ninguna inmunodeficiencia o enfermedad autoinflamatoria conocida, por lo que nos pusimos en contacto con el profesor Kaan Boztug de la Academia Austriaca de Ciencias para averiguar si tenían referencia de otros pacientes en el mundo que pudieran estar en la misma situación para lograr un mínimo de evidencia científica”, apunta Olaf Neth, jefe de la unidad de Infectología, Reumatología e Inmunología Pediátrica del Hospital Universitario Virgen del Rocío.  

“A pesar del amplio estudio y todas las pruebas realizadas, no se consiguió establecer un diagnóstico concreto. Parecía claro que estábamos ante una situación clínica no descrita hasta el momento. La colaboración internacional fue muy importante para progresar en la investigación, y los estudios genéticos y funcionales permitieron determinar la sospecha de que la mutación que se detectó en el gen DOCK11 podía estar relacionada con el cuadro clínico del niño”, explica el Dr. Joan Calzada, del equipo del Servicio de Reumatología Pediátrica de Sant Joan de Déu e investigador del Institut de Recerca de Sant Joan de Déu.

“Los estudios funcionales y los modelos biológicos desarrollados corroboraron la sospecha de estar ante una nueva entidad. Posteriormente, la aparición en otros centros extranjeros de nuevos pacientes de familias diferentes con cuadros clínicos similares y también con mutaciones en el mismo gen ha sido la pieza que completa el puzle” añade el Dr. Neth, del Hospital Virgen del Rocío.

Además, destaca la colaboración importante del servicio de Anatomía Patológica del Hospital Universitario Virgen del Rocío (los Dres. Rainiero Ávila Polo y Rocío Cabrera-Pérez) a la hora de realizar todos los estudios genéticos, pruebas funcionales y otras determinaciones que desde los laboratorios de Austria precisaban para continuar con el estudio del paciente. “Gracias a este trabajo colaborativo ahora será posible identificar otros pacientes con esta rara enfermedad y lograr mejorar el diagnóstico y, consecuentemente, el tratamiento, al evitar que la progresión de la enfermedad acabe generando secuelas demasiado graves”, subraya.

La Dra. Laia Alsina, jefa del Servicio de Alergia e Inmunología Clínica del Hospital Sant Joan de Déu Barcelona, investigadora del IRSJD y coordinadora de la Unidad Integrada de Inmunología Clínica Hospital Sant Joan de Déu - Hospital Clínic de Barcelona, también ha querido destacar la importancia del trabajo conjunto del equipo clínico y de los investigadores. “Es importante dar valor a la parte clínica, ya que sin la sospecha clínica inicial de estar ante una nueva entidad no se hubiese progresado en los estudios posteriores”.

Otros pacientes más con mutaciones en el mismo gen

La secuenciación genética de este paciente reveló una mutación en el gen DOCK11, un gen que no se había asociado previamente con ninguna enfermedad humana y que está involucrado en la regulación de diferentes funciones celulares.

Estudios previos habían demostrado la importancia de la proteína que produce este gen para el desarrollo de las células B en modelos de ratón. Los investigadores han demostrado ahora que, hasta cierto punto, las células B tampoco se desarrollan adecuadamente en humanos con deficiencia de DOCK11, y al mismo tiempo, otras células inmunológicas llamadas linfocitos T están sobreactivadas, lo que explica el estado de inflamación persistente. “Esta inflamación constante puede ocasionar el acúmulo de proteína amiloide en los tejidos, produciendo amiloidosis”, añade la Dra. Laia Alsina.

El trasplante de células hematopoyéticas como posible tratamiento

Aunque todavía no se comprenden todos los detalles de la función de DOCK11, los investigadores sospechan que el trasplante de células madre formadoras de sangre o hematopoyéticas podría ser una opción terapéutica. También es concebible que la deficiencia de DOCK11 pueda tratarse mediante terapia génica. “Sin embargo, estas dos opciones todavía se tienen que explorar y falta mucha investigación. Lo importante es que la descripción de esta nueva entidad amplía el espectro de conocimiento y puede permitir el diagnóstico en pacientes con enfermedades inflamatorias cuya causa es desconocida” explica el Dr. Jordi Antón, jefe del Servicio de Reumatología Pediátrica de Sant Joan de Déu.

De la misma opinión son las pediatras de la unidad de Infectología, Reumatología e Inmunología Pediátrica del Hospital Universitario Virgen del Rocío, las Dras. Paula Sánchez Moreno y Marisol Camacho-Lovillo (coordinadora del área de Reumatología Pediátrica), y también autoras del trabajo. “La publicación en una revista científica de primer nivel de esta serie de cuatro casos hasta ahora conocidos en el mundo abre la puerta a que todos los especialistas tengamos los contactos y las claves para atender mejor a nuevos pacientes que lleguen a nuestros servicios”.

Por su parte, el Dr. Joan Calzada añade como resulta de gran trascendencia en el caso de enfermedades raras el poder contar con el soporte y ayuda de centros de referencia, como es el caso del Hospital Sant Joan de Déu y del Hospital Virgen del Rocío. “En enfermedades no diagnosticadas es muy importante que la atención sea realizada por profesionales altamente especializados y esto es más relevante todavía en el contexto de las enfermedades minoritarias”.