El Hospital Sant Joan de Déu Barcelona, entre los mejores centros del mundo para el tratamiento del neuroblastoma

El manejo de los pacientes con neuroblastoma es muy complejo, especialmente cuando se trata de casos de alto riesgo, lo que supone más del 50 % de los neuroblastomas en el momento de su presentación. Todos los casos requieren un enfoque multidisciplinar y pocos centros pueden ofrecer todas las disciplinas extremadamente especializadas que se precisan para alcanzar las mejores tasas de curación. El Hospital Sant Joan de Déu Barcelona ofrece todas las modalidades de tratamiento que los pacientes pueden necesitar para encontrar la mejor estrategia, que se basa en una amplia experiencia de atención clínica e investigación, iniciada hace más de 15 años.

Historia reciente del tratamiento del neuroblastoma

La curación de los pacientes con neuroblastoma de alto riesgo sigue suponiendo un desafío importante en todo el mundo. Los enfoques de tratamiento actuales en el seno de los principales grupos cooperativos internacionales se articulan en torno a un tratamiento de base con quimioterapia de inducción intensiva, consolidación con quimioterapia a dosis alta y trasplante autólogo de células madre (TACM) e inmunoterapia basada en dinutuximab más ácido cis-retinoico (cis-RA). Las tasas de supervivencia a largo plazo para los niños con neuroblastoma de alto riesgo se sitúan actualmente entre el 40 % y el 55 % en estudios a gran escala de grupos cooperativos.

Más recientemente, la inmunoterapia basada en anti-GD2 ha pasado a formar parte de este tratamiento de base y ahora es una parte del tratamiento de referencia del neuroblastoma de alto riesgo. En 2010 se publicaron los resultados del ensayo COG ANBL0032 que demostró que la supervivencia sin acontecimientos a los 2 años y la supervivencia global de los pacientes con neuroblastoma de alto riesgo que lograron respuestas importantes (después de la inducción y la consolidación estándar, incluido el trasplante autólogo de células madre) y recibieron inmunoterapia anti-GD2 (dinutuximab y citocinas: GM-CSF e IL-2) además de isotretinoína fueron significativamente más altas (supervivencia sin acontecimientos a los 2 años 66 ± 5 % y supervivencia global 86 ± 4 %) en comparación con los pacientes que recibieron todos los otros tratamientos (inducción estándar, consolidación, ASCT e isotretinoína) pero no la inmunoterapia anti-GD2 (supervivencia sin acontecimientos a los 2 años 46 ± 5 % y supervivencia global 75 ± 5 %). Se trata del primer y único ensayo aleatorizado en el neuroblastoma que ha mostrado una mejora significativa en la supervivencia global.

Se han estudiado clínicamente dos familias de anticuerpos anti-GD2 en el neuroblastoma, 3F8 y 14.18. El 14.18 quimérico (ch) se derivó de la región variable del anticuerpo monoclonal murino (MoAb) 14.18 que muestra citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (CCDA) y citotoxicidad mediada por el complemento (CMC) del neuroblastoma. El 3F8 murino (m3F8) es un anticuerpo monoclonal murino IgG3 murina específico para GD2 que también induce la muerte celular y media eficazmente la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos y la citotoxicidad mediada por el complemento contra el neuroblastoma in vitro.

El m3F8 fue el primer anti-GD2 administrado a un paciente con neuroblastoma, en 1987, y se ha desarrollado y utilizado exclusivamente en el Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) en Nueva York (EE. UU.), donde se ha demostrado que la combinación m3F8 + GM-CSF + ácido cis-retinoico tenía una gran eficacia frente a la enfermedad residual mínima (ERM) en la médula ósea resistente a la quimioterapia. La humanización (hu) de m3F8 la llevó a cabo el equipo del MSKCC en 2010 con el apoyo financiero de padres y familias, y con la idea de eludir la formación de anticuerpos humanos contra inmunoglobulinas de ratón, mejorar la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos, y reducir la dosis y el dolor. La comparación in vitro con m3F8 y dinutuximab en ensayos de unión, citotoxicidad y reactividad cruzada mostró que hu3F8 tenía un perfil farmacocinético mejorado. De forma similar a m3F8, hu3F8 inhibió el crecimiento de células tumorales in vitro, mientras que la reactividad cruzada con otros gangliósidos fue comparable a la de m3F8. Es importante destacar que el efecto antitumoral frente a xenoinjertos de neuroblastoma fue mejor con hu3F8 que con m3F8.

En resumen, la humanización de m3F8 ha dado lugar a la siguiente generación de anticuerpos anti-GD2 con una citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos sustancialmente más potente in vitro y actividad antitumoral in vivo. Los ensayos clínicos de fase I (en MSKCC) y II (MSKCC y Hospital Sant Joan de Déu Barcelona) de hu3F8 (Naxitamab) han demostrado la eficacia de hu3F8 + GM-CSF frente a la enfermedad ósea o de la médula ósea resistente a quimioterapia, lo que ha dado lugar a la aprobación por la Administración de Medicamentos y Alimentos de Estados Unidos (FDA) de hu3F8 (naxitamab; Danyelza) mediante un procedimiento de evaluación rápida en noviembre de 2020. La primera infusión humana de naxitamab producida por Ymabs Therapeutics en combinación con GM-CSF se realizó el 12 de junio de 2017 en el Hospital Sant Joan de Déu Barcelona.

Uno de los centros con mayor volumen de pacientes oncológicos pediátricos de Europa y con mejores tasas de supervivencia

El SJD Pediatric Cancer Center Barcelona es uno de los más grandes de Europa en cuanto a actividad (350 nuevos casos al año) y está equipado con la última tecnología, la resonancia magnética (RM) intraoperatoria. 

El equipo de neuroblastoma del SJD Pediatric Cancer Center Barcelona, liderado por el Dr. Jaume Mora, Director Científico del Área de Oncología Pediátrica del Hospital Sant Joan de Déu Barcelona, ofrece el mejor resultado de supervivencia a nivel mundial en esta enfermedad. Varias publicaciones recientes (Cancers, Frontiers in Pharmacology y Pediatric Blood & Cancer) demuestran cómo la nueva estrategia de inmunoterapia basada en naxitamab, en combinación con quimioterapia corta e intensiva, cirugía completa y radioterapia, proporcionó resultados de supervivencia nunca vistos. Como se informó, los pacientes en la primera remisión completa presentan una supervivencia sin acontecimientos a 3 años del 74,3 % y una supervivencia global del 91,6 %. Lo que es más importante aún: sin uso de quimioterapia a dosis alta ni de trasplantes, con el consiguiente ahorro de costes y disminución de las posibles toxicidades a largo plazo. Las familias aprecian enormemente esta estrategia de baja toxicidad.