Синдром Прадера-Вилли: диагностика и лечение в госпитале SJD Barcelona Children’s Hospital

Синдром Прадера-Вилли — это генетическое мультисистемное и сложное заболевание, сопровождающееся умственной отсталостью. Оно вызвано потерей или инактивацией отцовских генов в регионе q11-q13 15-й хромосомы. Ведение этих пациентов требует участия мультидисциплинарной команды экспертов, врачей и высококвалифицированных специалистов. Лечением гормоном роста, ранней стимуляцей, а также ранним введение правил питания и физических упражнений можно изменить клиническое течение этого заболевания.

Что такое синдром Прадера-Вилли простыми словами?

Синдром Прадера-Вилли (СПВ) — это генетическое заболевание, сопровождающееся умственной отсталостью, оно мультисистемное и сложное. Оно вызвано потерей или инактивацией отцовских генов в регионе q11-q13 15-й хромосомы. Его распространенность составляет от 1:15 000 до 1:25 000 новорожденных. СПВ имеет характерные проявления, но существует значительная вариабельность проявлений у каждого больного. В первые месяцы жизни обычно наблюдаются трудности с сосанием, гипотония, чрезмерная вялость и недостаток роста. Впоследствии появляются другие проявления, такие как задержка развития, трудности в обучении и поведенческие расстройства, включая приступы ярости, обсессивные действия и низкую толерантность к фрустрации. Также отмечается выраженная гиперфагия и отсутствие контроля над приемом пищи, сопровождающиеся другими эндокринными расстройствами, что приводит к значительному ожирению с осложнениями, ухудшающими качество жизни и увеличивающими смертность.

Как происходит диагностика синдрома Прадера-Вилли 

Раннее выявление синдрома Прадера-Вилли имеет ключевое значение, так как раннее наблюдение высокоспециализированной мультидисциплинарной командой улучшает прогноз развития заболевания. Знание клинических характеристик таких пациентов в раннем возрасте среди педиатров является ключевым моментом, и, благодаря этому, за последние годы удалось достичь более ранней диагностики синдрома Прадера-Вилли. Основные характеристики для каждого возраста, которые должны вызвать подозрение на диагноз синдрома Прадера-Вилли:.

С рождения до двух лет:

• Гипотония и слабый сосательный рефлекс.

От 2 до 6 лет:

• Гипотония с историей слабого сосательного рефлекса в анамнезе.
• Общая задержка развития.
• Низкий рост и/или задержка роста с увеличением массы тела.

От 6 до 12 лет:

• Гипотония с историей слабого сосательного рефлекса в анамнезе.
• Общая задержка развития.
• Гиперфагия, одержимость едой и ожирение.

От 13 лет до взрослого возраста:

• Когнитивные нарушения.
• Гиперфагия, одержимость едой и ожирение.
• Гипогонадотропный гипогонадизм.
• Характерные поведенческие нарушения, такие как приступы ярости и обсессивно-компульсивные расстройства.

При клиническом подозрении необходимо провести генетическое исследование. Как уже упоминалось ранее, синдром Прадера-Вилли возникает из-за отсутствия экспрессии отцовских генов в регионе 15q11-q13.

Гены в этих регионах физиологически регулируются отпечатком с материнским аллелем в состоянии тишины. Если отцовский аллель отсутствует, дефектен или находится в состоянии тишины, возникает синдром Прадера-Вилли. Диагноз ставится более чем в 99% случаев с помощью анализа метилирования ДНК в критических регионах Прадера-Вилли. Однако для типизации субтипа требуются дополнительные исследования. В большинстве случаев синдром Прадера-Вилли вызывается делецией отцовской хромосомы (70-75%) или материнской унипарентальной дисомией (ДМУ) (20-25%). Дефекты отпечатка или транслокации встречаются редко.

Симптомы синдрома Прадера-Вилли

При синдроме Прадера-Вилли наблюдается дисфункция гипоталамуса, которая объясняет значительную часть симптомов, включая тяжелую гиперфагию, трудности в регуляции температуры, высокий болевой порог, центральные апноэ сна, гормональные дефициты, такие как дефицит гормона роста и гонадотропинов, низкий рост, изменение состава тела с увеличением жировой массы и уменьшением мышечной массы, а также когнитивные и поведенческие расстройства.

Симптомы синдрома Прадера-Вилли, связанные с эндокринными нарушениями:

• Дефицит гормона роста. Предполагается, что 80% детей имеют дефицит гормона роста (ГР), и он сохраняется у взрослых более чем в 30% случаев. Дефицит ГР приводит к низкому росту, а также, как и у детей с дефицитом ГР, изменяется состав тела: увеличивается жировая масса и уменьшается мышечная масса. Тем не менее, исследования показывают, что преимущества в росте и составе тела одинаковы у всех пациентов с СПВ, независимо от того, подтвержден ли дефицит по результатам стимуляционных тестов.
• Гипогонадизм. У мальчиков в 80-90% случаев проявляется в детстве (крипторхизм, гипоплазия яичек, иногда микропенис).У девочек гипоплазия матки менее заметна.В пубертатном периоде часто наблюдается задержка или неполное развитие, у женщин – аменорея. При данном симптоме требуется заместительная гормональная терапия.
• Гипотиреоз. Встречается у 20-30% детей, в основном центрального типа. Рекомендуется ежегодное обследование.
• Надпочечниковая недостаточность. Существует риск ранней смертности, предполагается, что около 3% смертности происходит до 30 лет. Считается, что некоторые из этих внезапных смертей могут быть вызваны надпочечниковой недостаточностью. Теоретически дети с синдром Прадера-Вилли могут иметь центральную надпочечниковую недостаточность из-за их гипоталамической дисфункцией. Нет четких рекомендаций о том, как и когда проводить скрининг, но руководства рекомендуют дополнительно принимать кортикостероиды в случае серьезного заболевания или хирургического вмешательства. 
• Ожирение и связанные с ним осложнения. Факторы, способствующие ожирению: снижение мышечной массы, увеличение жировой массы, нарушение аппетита, дефицит гормонов, гипотония, снижение физической активности. У 25% пациентов развивается диабет 2 типа, средний возраст появления — около 20 лет. Важны диета с низким содержанием калорий, контроль питания и физическая активность.
• Нарушения минерализации костей. Снижение минеральной плотности костей, высокий риск остеопороза и переломов. Важно корректировать гормональные дефициты, рекомендовать физическую активность, поддерживать уровень витамина D и кальция. Лечение гормоном роста улучшает минеральную плотность костей.

Симптомы синдрома Прадера-Вилли, не связанные с эндокринной системой:

• Гипотония и психомоторная задержка. Все пациенты страдают гипотонией и снижением мышечной массы, что особенно заметно в первые месяцы жизни, поэтому ранняя стимуляция необходима для улучшения мышечного тонуса.
• Трудности с кормлением. У большинства новорожденных возникают трудности с кормлением, иногда требующие назогастрального зонда для предотвращения недостатка питания. Это связано с плохим сосанием из-за слабого мышечного тонуса ротовых мышц, что впоследствии вызывает трудности с речью. Рекомендуется ранняя консультация с диетологом и логопедом.
• Апноэ во сне. Пациенты страдают как центральным, так и обструктивным апноэ. Необходимо проводить полисомнографию (ПСГ) до и после начала лечения гормоном роста. Консультация оториноларинголога обязательна, и при необходимости проводится аденотонзиллэктомия. В случае продолжения апноэ необходима консультация пульмонолога, возможно ночное вентиляционное поддержание.
• Сколиоз и другие ортопедические проблемы. Часто наблюдаются сколиоз и плоскостопие, требуется ежегодная оценка детским ортопедом.
• Интеллектуальные и поведенческие нарушения. IQ людей с синдромом Прадера-Вилли варьируется от 50 до 85. Недавние исследования показывают, что лечение гормоном роста улучшает IQ в долгосрочной перспективе. В первый год жизни дети с СПВ очень общительны, но затем появляются поведенческие изменения, такие как вспышки гнева, обсессивно-компульсивные действия, изменения настроения, агрессивное расчесывание кожи. В подростковом возрасте могут развиваться психические расстройства, такие как психозы или аффективные расстройства. Необходим постоянный контроль со стороны невролога и команды психического здоровья, а также поддержка со стороны врача и окружения пациента.

Лечение синдрома Прадера-Вилли в госпитале SJD Barcelona Children’s Hospital

Поскольку синдром Прадера-Вилли является редким заболеванием и требует работы мультидисциплинарной команды экспертов, врачей и высококвалифицированных специалистов, рекомендуется, чтобы наблюдение за этими пациентами проводилось в центре, где имеется такая команда с опытом лечения синдрома Прадера-Вилли, таким как наш госпиталь SJD Barcelona Children’s Hospital в Барселоне. 

Лечение гормоном роста, ранняя стимуляция и раннее введение правил питания и физической активности меняют клиническое течение синдрома Прадера-Вилли. Лечение гормоном роста должно начинаться как можно раньше, и исследования показывают пользу начала лечения до двухлетнего возраста, в то время, когда может начаться ожирение. 

Перед началом лечения в нашем госпитале SJD barcelona Children’s Hospital мы проводим тщательную клиническую оценку, полный анализ, определение костного возраста и полисомнографию, а также оценку у оториноларинголога. Как уже упоминалось ранее, тест стимуляции гормона роста не требуется. 

Долгосрочное лечение гормоном роста доказало свою эффективность и безопасность у пациентов с синдромом Прадера-Вилли. В частности, доказан положительный эффект этой терапии на состав тела, рост, мышечную силу, выносливость к физическим нагрузкам и когнитивные способности. 

Лечение гормоном роста у детей с синдромом Прадера-Вилли безопасно при условии тщательного наблюдения, клинического наблюдения, полисомнографии из-за возможных апноэ, и своевременного лечения при необходимости. Необходимо контролировать уровни глюкозы, инсулина и HbA1C. Сколиоз обычно не является противопоказанием для лечения, но следует проводить наблюдение у ортопеда-травматолога. 

Исследования показывают, что улучшение состава тела сохраняется и во взрослом возрасте при продолжении лечения гормоном роста, в то время как при его прекращении наблюдается явное ухудшение. Однако большинство взрослых пациентов с СПВ не соответствуют критериям для лечения гормоном роста. В госпитале SJD Barcelona Children’s Hospital у детей младше двух лет начинаем с более низких доз и увеличиваем до полной дозы в течение 3-6 месяцев. 

Необходимо учитывать, что лечение гормоном роста противопоказано при: ИМТ больше 3-х стандартных отклонений, плохо контролируемом диабете, плохо контролируемых тяжелых апноэ, при наличии прогрессирующего рака или острой фазы психоза.